Kan sulandırıcı ilaçlar yüzyıldan uzun süredir kullanılıyor. En sık bilinenlerden aspirin ticari olarak 1899 yılında piyasaya çıkmış. Aspirinin hammadesini içeren söğüt ağacı ise aslında binlerce yıl boyunca ağrı kesici, ateş düşürücü ve iltihap azaltıcı etkileri için kullanılmış. Günümüzde Aspirin genellikle pıhtı oluşmasını önleme (antitrombotik) amacıyla reçete edilmektedir. Kanın pıhtılaşmasını zorlaştırarak etki eden ve yaygın kullanılan diğer bir ilaç ise warfarin etken maddeli Coumadin’dir. Warfarin 50 yıldan uzun süre antikoagülan (pıhtı-önler) grubunda rakipsiz bir ilaçtı. 2010 yılından sonra ise yeni antikoagülan ilaçlar kullanıma girmiştir. Bu yazımızda warfarinin keşif öyküsü ve özelliklerini anlatacağız. Warfarin ve Coumadin kelimelerini genelde birbiriyle eş anlamlı gibi kullandık. Warfarin etken madde ismi, Coumadin ise bu etken maddeli ilacın ticari marka ismidir.
Kanın Damar İçinde Pıhtılaşması
Kanın damar içinde pıhtılaşması bacak damarlarında tıkanma (derin ven trombozu), akciğere pıhtı atması (pulmoner tromboemboli) ve beyne pıhtı atması (embolik inme) hastalıklarının nedenidir. Bu ciddi hastalıkların önlenmesinde kan sulandırıcı ilaçlar kullanılmaktadır. Aslında bu ilaçlar kanın kıvamını değiştirmez, pıhtı oluşturmasını önler. En sık kullanılan pıhtı önleyici ilaçlardan biri 60 yıldan uzun süredir piyasada olan warfarin molekülüdür.
Warfarin’in Keşfi
Pek çok ilaçta olduğu gibi warfarinin kökeni de bitkilere dayanır. Warfarinin keşfine giden süreç 1920’li yıllara ABD’nin Orta Batı eyaletlerindeki sığır yetiştiriciliğine kadar uzanır. Bu dönemde sığırlarda gizemli bir hastalık baş gösterir. Kısırlaştırma, boynuz kesimi gibi küçük ameliyatlardaki kanamaların durmaması nedeniyle ya da bazen herhangi bir neden olmaksızın iç kanamadan ötürü hayvan ölümleri görülür. Araştırmalar sonucu hastalığın tatlı yoncadan yapılan küflenmiş yemlerle beslenen hayvanlarda ortaya çıktığı anlaşılır.
Kanın pıhtılaşmasını önleyen molekül Wisconsin Üniversitesi’nde çalışan Karl Paul Link tarafından 1933 yılında belirlendi. Bu moleküle dikumarol (dicoumarol) adı verildi. Dikumarol bitkilerdeki kumarin (coumarin) molekülünün bir metabolizma ürünüdür. Kumarin yeni biçilen çimlerin yaydığı kokuyu oluşturan bir maddedir. Hatta “tatlı yonca” isimlendirmesi bitkinin acı tadından ötürü değil, tatlı kokusu nedeniyle verilmiştir. Kumarin kan pıhtılaşması üzerine etki etmez. Bunun için çeşitli mantarlar tarafından 4-hidroksikumarin ve dikumarole metabolize olması gerekir. Çiftlik hayvanlarındaki durdurulamayan kanamanın sadece küflenmiş yemlerle beslenenlerde oluşması bu nedenledir.
Pıhtı önleyici molekülün belirlenmesinden sonra bu molekülün daha fazla miktarda ve sentetik olarak elde edilmesi üzerine çalışmalar yapıldı. Kumarin kökenli daha güçlü pıhtılaşma önleyici moleküller araştırıldı. Bu çalışmalar 1948’de warfarinin bulunması ile meyvesini verdi. Kelimenin kökeni Wisconsin Mezunlar Araştırma Vakfı (Wisconsin Alumni Research Foundation) baş harfleri ve kumarin’den son kısmından gelmektedir. Warfarin etkili bir fare zehiri olarak 1948 yılında piyasaya sürüldü.
Molekülün İlaç Olarak Kullanılması
1951 yılında intihar etme amacıyla fare zehri içen bir kişinin warfarinin panzehiri olduğu bilinen K vitamini ile tedavi edilebilmesi, bu molekülün ilaç olarak da kullanımını gündeme getirdi. Çünkü kalp krizi ve inmenin kanın damar içinde pıhtılaşması sonucu geliştiği biliniyordu. Pıhtılaşmayı zorlaştıran bir ilaç bu hastalıklara bağlı ölüm ve sakatlığı önleyebilirse çok faydalı olabilirdi. Çalışmalar sonucunda 1954 yılında warfarin insanlarda tıbbi kullanım için onay aldı ve Coumadin ticari ismi ile piyasaya çıktı. 1955 yılında ABD başkanı Dwight Eisenhover geçirdiği kalp krizi sonrasında Coumadin ile tedavi edilince ilacın toplumdaki bilinirliği hızla arttı. Fare zehiri olarak kullanılan bir molekül böylece hayat kurtaran bir ilaca dönüştü.
Coumadin Hangi Hastalıklarda Kullanılır?
Warfarin kalpteki ritim bozukluğu (atriyal fibrilasyon) veya yapay kapak kullanımı nedeniyle oluşan pıhtıların önlenmesinde (bu pıhtılar beyin damarlarına ulaşıp inme yapabilir), bacak toplardamarlarındaki pıhtıların önlenmesinde (bu pıhtılar yerinden kopup akciğer damarlarını tıkayabilir) ve antifosfolipit sendromu gibi pıhtı oluşumuna yatkınlığın arttığı bir takım hastalıklarda yararlı bulunmuştur. Ancak kalp krizine yol açan koroner damarlardaki pıhtıların önlenmesinde etkili olmamıştır. Bu damarlardaki pıhtılaşmayı önlemek için trombosit fonksiyonunu engelleyen antiplatelet ilaçlar yararlıdır (örneğin Aspirin).
Warfarin Yaraları
Warfarin yararlarına karşın dezavantajları da olan bir ilaçtır. Bunların başında tedavi edici dozunun dar bir aralıkta olması, bu dozun kişiden kişiye çok değişken olması, kişinin beslenme alışkanlığından ve kullandığı diğer ilaçlardan etkilenmesi sayılabilir. Sonuçta warfarin dozu kişiye özel belirlenmekte, bunun için kanama zamanının belli aralıklarla takibi yapılmaktadır. Eğer ilaç yeterli dozda alınmazsa koruyucu özelliğini gösteremez, fazla alınırsa bu sefer de kanama eğilimi artar; mide kanaması, beyin kanaması gibi ciddi yan etkiler oluşabilir.
Warfarin etken maddeli ilaç kullanan kişiler olası kanama belirtilerini bilmeli, ilaçlarını doktorlarının tavsiye ettiği şekilde saatine dikkat ederek almalı ve kontrollerini düzenli yaptırmalıdır.
Olası Kanama Belirtileri Nelerdir?
Öksürük ile ağızdan pembe köpüklü kan gelmesi, kusma ile ağızdan kahve telvesi ya da kırmızı renkte kanama olması, makattan kan gelmesi veya simsiyah renkte dışkı gelmesi, burundan ya da diş etlerinden fazla miktarda kanama olması, vücutta kendi kendine morarma ve şişlikler oluşması, kadınlarda uzun süren ve pıhtılı vajinal kanama olması warfarinin fazla dozda alındığına işaret edebilir. Bu belirtilerde ilaç alımı durdurularak hemen doktora başvurulmalıdır.
İlaç Etki Takibi Nasıl Yapılır?
Warfarin kullanan hastalarda kanın pıhtılaşma fonksiyonu protrombin zamanı testinin standardize bir ifadesi olan INR ile ölçülür. Sağlıklı ve ilaç kullanmayan kişilerde INR’nin normal değeri 1’dir. INR değerinin yükselmesi kanın pıhtılaşma özelliğinin azaldığını ifade eder. Warfarinin kullanım amacına göre hedef INR değeri ya da aralığı doktor tarafından belirlenir. Toplardamarda pıhtı oluşumu veya beyin damar tıkanıklığını önlemek için genelde INR hedef değeri 2-3 arasıdır. Protez kalp kapağı olan bazı hastalarda hedef INR 2,5-3,5 arası olabilir. INR değeri istenen aralıkta tutulursa kişide kan pıhtılaşmasına bağlı hastalıkların görülme riski azalır. Eğer INR hedeften düşük kalırsa pıhtı oluşma riski artar. Hedeften yüksek olursa bu sefer de kanama riski pıhtı oluşmamasının sağladığı faydaları aşar.
Nasıl Etki Gösterir?
K vitamini kan pıhtılaşması için gereken pek çok enzimin aktive olmasını sağlar. Warfarin K vitamini dönüşümünü sağlayan Vitamin K epoksit redüktaz enzimini bloke ederek etki eder. İlaç ağızdan alındığında hızla ve tamamen emilir. Kanda yüksek oranda proteinlere bağlanarak taşınır. Büyük oranda karaciğerde metabolize edilir. İlacın yarı ömrü 36-42 saattir.
İlaç Nasıl Kullanılır?
İlacın her gün aynı saatte, genelde akşam 17:00’de alınması tavsiye edilir. Doz unutulup 8 saat geçmeden hatırlanırsa, hatırlandığı anda alınır. 8 saatten geç hatırlanırsa ertesi günkü doz normal şekilde alınır, çift doz alınmaz. 2 veya daha fazla gün alınması unutulursa doktora danışmak gerekir çünkü dozun değişmesi gerekebilir.
Coumadin ilacı beslenme düzenindeki değişimlerden ve kullanılan diğer ilaçlardan etkilenebilir. K vitamininden zengin besinleri fazla tüketmek ilacın etkisini azaltabilir. Karaciğerde metabolize edildiği enzimlerle yarışan diğer ilaçlar etkisinin artmasına neden olabilir, bazı ilaçlar ise etkisini azaltır. Benzer etkileşme bitkisel veya doğal olarak pazarlanan ürünlerde de görülebilir. Bu nedenle Coumadin kullanan kişiler yeni bir ilaca veya takviye gıdaya başlamadan önce mutlaka doktora danışmalıdır. Her doktor muayenelerinde Coumadin kullandıklarını söylemelidirler.
Doz Nasıl Ayarlanır?
İlacın başlanmasına genelde nöroloji, kardiyoloji, kalp ve damar cerrahisi ya da göğüs hastalıkları uzmanı doktor karar verir. Başlangıçta hastaya uygun doz bulunana kadar 2-3 günde bir sıklıkla INR ölçmek gerekir. İlk günler pıhtı önleme açısından ek bir ilaç (düşük moleküler ağırlıklı heparin) verilmesi gerekebilir. INR değerleri istenen aralığa ulaşınca takip sıklığı haftada bir, iki haftada bir ve ayda bire düşülebilir. Bu sırada herhangi bir nedenle (yeni ilaç başlanması, diyette değişiklik vb) hedef INR’den sapılırsa doz değişikliği yapılır ve yeniden düzene girene kadar yakından takip edilir. Ülkemizde 5 miligramlık tablet formu mevcuttur. İlacın dozları haftalık belirlenir. Örneğin “her gün bir tane” veya “salı ve cumartesi yarım, diğer günler tam” gibi.
Doz Aşımında Ne Yapılır?
Doz aşımı kliniği iki şekilde olabilir: aktif kanaması olan kişiler ve kanama olmaksızın INR değeri istenenden yüksek bulunanlar. Aktif kanama yoksa INR değerinin yüksekliği ve kanama riskine göre sadece doz atlanması veya K vitamini verilmesi söz konusu olabilir. Aktif kanaması olan kişilerde K vitamini ile tedavi verilir.
Yeni İlaçlar
2010 yılından sonra antikoagülan (pıhtı önleyici) yeni ilaçlar warfarine alternatif olarak piyasaya girmiştir. Dabigatran, apiksaban, rivaroksaban molekülleri artan oranda kullanılsa da warfarin önemini korumaktadır.
Referans:
- Pirmohamed M. Warfarin: almost 60 years old and still causing problems. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(5):509–511.
- Almarshad F, Alaklabi A, Bakhsh E, Pathan A, Almegren M. Use of direct oral anticoagulants in daily practice. Am J Blood Res. 2018;8(4):57–72.
- Witt DM, Clark NP, Kaatz S, Schnurr T, Ansell JE. Guidance for the practical management of warfarin therapy in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):187–205.
